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Thema: GM1-Gangliosidose Mo Jan 30, 2012 4:46 pm
Die GM1-Gangliosidose ist eine lysososmale Speicherkrankheit, die zu neurologischen Ausfallerscheinungen führt.
Nach unauffälliger Welpenentwicklung treten im Alter von etwa 3-8 Wochen die ersten Symptome auf: reduzierte Gewichtszunahme, tapsiger Gang, Kopfwackeln, Nystagmus.
Mit zunehmendem Alter verstärken sich die Symptome. Im Alter von etwa 8 Monaten sterben die meisten Hunde an der Erkrankung oder werden euthanasiert. Eine Behandlung ist derzeit nicht möglich. Vererbung
Die GM1-Gangliosidose beim Husky wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, daß ein Hund nur erkrankt, wenn er je ein betroffenes Gen von Vater und Mutter erhalten hat. Es müssen also sowohl Vater- als auch Muttertier das kranke Gen tragen.
Träger, d.h. Tiere mit nur einem betroffenen Gen, können zwar selbst nicht erkranken, geben aber die Erbanlage mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an ihre Nachkommen weiter. Bei der Verpaarung von zwei Trägern besteht die Gefahr, daß die Nachkommen von der Erkrankung betroffen sind. Deshalb sollte niemals ein Träger mit einem anderen Träger verpaart werden.
Wie funktioniert der Test?
Der Genabschnitt, der den Erbfehler trägt, wird mittels der sog. Polymerase-Kettenreaktion zunächst vervielfältigt. Anschließend wird über den sog. Genetic Analyzer automatisch die Gensequenz entschlüsselt und der die GM1-Gangliosidose verursachende Erbfehler direkt sichtbar gemacht. Dies ermöglicht eine sehr hohe Testsicherheit.
Material:
Für den Test wird ml EDTA-Blut.
Methode:
Sequenzierung
Dauer:
Der Test wird bei uns einmal wöchentlich angesetzt. Das Ergebnis liegt etwa eine Woche nach Erhalt der Probe vor.
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Thema: Re: GM1-Gangliosidose Mo Jan 30, 2012 4:48 pm
Vorkommen und Diagnostik einer Speicherkrankheit, der GM1-Gangliosidose, beim Alaskan Husky
Ein merkwürdiges Bild bot sich vor einigen Jahren an Waldschrat´s Huskyhof.
Ein Welpe aus guter Verbindung nahm immer weniger an Gewicht zu, blieb tolpatschig. So tolpatschig, daß uns bald Zweifel kamen. Mit 4 Monaten wurde deutlich, daß dies ganz eindeutig Koordinationsstörungen sind. Dies wurde so schlimm, daß wir den Hund einschläfern lassen mußten. Eine Untersuchung des Corpus brachte keinen Befund. In den folgenden Jahren traten immer wieder Fälle dieser Art bei bestimmten Zuchtpaarungen auf.
Ein Zufall brachte uns zu Dr. Baumgärtner von der Universität Giessen. Er half uns weiter. Eine systematische Untersuchung durch Frau Gundula Müller brachte das Ergebnis: GM1-Gangliosidose - eine Speicherkrankheit.
Hier Ihr Bericht:
Durch genetische Defekte oder erworbene Überbelastung können Zellen bestimmte Enzyme fehlen, die für den Abbau von Stoffwechselprodukten erforderlich sind. Diese nicht verstoffwechselbaren Dervitate sammeln sich in der Zelle an. Nach ihrer chemischen Struktur sind die gespeicherten Substanzen dem Kohlehydrat-, Protein- oder Lipidstoffwechsel zuzuordnen. Die Zellen verschiedener Organe unterscheiden sich in ihren Stoffwechselaufgaben und dementsprechend in ihrer Enzymausstattung. Die einzelnen Speicherkrankheiten (Thesaurismosen; gr. thesaurizein = speichern) weisen daher ein typisches Organverteilungsmuster und ein entsprechendes Spektrum an klinischen Ausfallserscheinungen auf. Häufig betroffen sind Nervenzellen, Zellen des Abwehrsystems und seltener andere Zellen, wie z.B. Knochenzellen.
Lysosomale Speicherkrankheiten sind seltene, angeborene Sörungen des Stoffwechsels bei Mensch und Tier, die aufgrund eines vollständigen oder teilweisen Enzymmangels mit einer übermäßigen Ansammlung unzureichend abgebauter Substanzen in den Lysosomen verschiedener Zellen einhergehen.
Lysosomen stellen spezifische Strukturen innerhalb von Zellen dar, die gleichsam einer "Kläranlage" der intrazellulären Verdauung fungieren. Sie sind an der Beseitigung von Schadstoffen, wie z.B. Abbau anfallender Zellbestandteile beteiligt. Lysosomen enthalten ungefähr 60 verschiedene Enzyme, die für den Abbau bestimmter komplexer Substanzen, wie Proteine, Kohlenhydrate und Fette zuständig sind. Enzyme wirken als Biokatalysatoren und beschleunigen für bestimmte Substanzen (Substrate) und Verbindungen Stoffwechselreaktionen. Ohne die korrrekte Ausstattung der Lysosmen mit einem speziellen Enzymmuster ist eine ordungsgemäße Verdauung nicht möglich. Im Rahmen des Abbauprozesses werden stufenweise unter der Einwirkung der Enzyme die aufgenommenen Substrate durch Abspaltung endständiger Verbindungen abgebaut. Die Endprodukte dieser Prozeße werden entweder aus der Zelle ausgeschleußt oder weiter im Zellinneren verstoffwechselt. Sind die abzubauenden Substanzen widerstandsfähig gegenüber den lysosomalen Enzymen oder ist die enzymatische Ausstattung aufgrund eines Defektes mangelhaft, kommt es zur Substratanreicherung in den Lysosomen. Die Folge ist ein Mangel an jenen Substanzen, die für nachfolgende Stoffwechselschritte nostwendig sind. Dies führt zu einer funktionellen Beeinträchtigung des Zellstoffwechsels. Während sich erneuernde Zellen in der Lage sind bei Teilungsvorgängen begrenzt Speichermaterial zu eliminieren, gehen teilungsunfähige Zellen an der übermäßigen Substratspeicherung zugrunde. Hiervon sind insbesondere Nervenzellen im Gehirn betroffen. Symptome und Funktionstörungen entwickeln sich somit in Abhängigkeit von Menge und Geschwindigkeit der Ablagerung nicht verstoffwechselbarer Substanzen.
Lysosomale Speicherkrankheiten des Hundes werden aufgrund der sich anhäufenden Stoffwechselprodukte in fünf verschiedne Gruppen eingeteilt. Hierzu gehören die Sphingolipidosen, die Mucopolysaccharidosen, die Glycoproteinosen, die Glycogenosen und die Deroid-Lipofuszinosen. diese Gruppen werden aufgrund der unterschiedlichen klinischen und morphologischen Bildes und der verschiedenen biochemischen Zusammensetzung der gespeicherten Substanzen weitergehend unterteilt.
Die GM1-Gangliosidose findet ihre Einordnung in der Gruppe der Sphingolipid-Speicherkrankheit (Sphingolipidosen). Sphingolipide stellen Bestandteile aller Zellmembranen dar. Ganglioside als spezielle Form der Sphingolipide sind vor allem Bestandteile der Nervenzellen. Der Abbau der Sphingolipide, der beim Vorliegen einer Sphingolipidose gestört ist, erfolgt in den Lysosomen. Für die Spaltung der Ganglioside sind außer den Enzymen noch besondere Aktivatorproteine notwendig, Durch einen Defekt der betreffenden Enzyme oder des Aktivatorproteins können die Sphingolipide nicht mehr abgebaut werden und häufen sich in der Zelle an. Bei der GM1-Gangliosidose liegt ein Defekt des Enzyms Beta-Galaktosidase vor. Dieses Enzym spaltet entständige, beta-glykosidisch gebundene Zuckerreste (Galaktose) ab. Hauptsubstrat des Abbauprozesses und demzufolge auch das Speichermaterial ist das Monoasialogangliosid GM1. Aber auch andere Substanzen, die endständig diese Zuckerkomponenten enthalten, wie z.B. zuckerhaltige Proteine und Vielfachzucker werden in verscheidenen Zellen und Geweben gespeichert. Gleichzeitig wird mit dem Urin eine abnormale Ausscheidung der nichtabbaubaren Kohlenhydrate beobachtet.
Die GM1-Gangliosidose ist beim Menschen un verschiednen Tierarten wie Hund, Katze, Rind und Schaf beschrieben worden. In der Humanmedizin wird aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes und des zeitlichen Auftretens der Erkrankung eine Unterteilung innerhalb der GM1-Gangliosidose in drei verschiedne Formen getroffen (Typ 1-3).
Die GM1-Gangliosidose wird autosomal-rezessiv vererbt. Es erkranken ausschließlich Individuen, die beide veränderten Allele eines Genpaares tragen (homozygote Tiere), während heterozygote Merkmalsträger gesund sind. Da das gesunde Gen kompensatorisch den Ausfall des defekten Gens übernimmt, werden Enzymspiegel erreicht, die zwischen dem von homozygot gesunden und homozygot kranken Tieren liegen (Gen-Dosis-abhängiger Erbgang). Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbganges sind bei der Anpaarung hetrozygoter Elterntiere 25 % der Nachkommenschaft homozygot erkrankt, 25 % homozygot gesund und 50 % gesund, aber Träger des Gens der Erkrankung.
Bislang wurde die GM1-Gangliosidose bei Beagles, English Springer Spaniels, "Portuguese Water Dogs" und jüngst bei Alaskan Huskies mit geringgradig voneinander abweichenden Befunden nachgewiesen. Die betroffenen Hunde zwigen durchschnittlich im Alter von 2-4 Monaten erste, in ihrer Schwere fortschreitende neurologische Symptome, die im Alter von acht Monaten zum Tode, bzw. zur Euthanasie der Tiere führen. Es werden Koordinationsstörungen, die sich zunächst auf die Hintergliedmaße beschränken, übersteigerte Bewegungsabläufe und leichtes Zittern an Kopf und Gliedmaßen beobachtet. Hinzu tritt eine Wachstumsverlangsamung, die zur Entwicklung eines proportionierten Zwergwuchses führt. Schließlich erfassen Lähmungserscheinungen, die sich insbesondere im weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadium im Alter von 5-8 Monaten manifestieren, alle vier Gliedmaßen und führen zum Festliegen der Tiere. Krämpfe und eine vermehrte Spastizität der Muskulatur können auftreten. Verschiedentlich werden Sehstörungen und Skelettdeformationen, die insbesondere desn Gesichtschädel und die Wirbelsäule betreffen beobachtet. Eine Vergrößerung von Leber und Milz und eine Vakuolisierung der Abwehrzellen können das Krankheitsbild vervollständigen.
Beim Alaskan Husky stellt sich die GM1-Gangliosidose wie folgt dar:
Nach zunächst unauffälliger Wlpenentwicklung ist das erste augenfällige Merkmal eine im Alter von 3 Wochen einsetzende, zunächst geringfügige doch mit Erreichen der 8. Lebenswoche immer deutlich werdende reduzierten Gewichtszunahme. Schließlich kommt es zur Ausbildung eines proportionierten Zwergwuchses. Weiterhin fällt in diesem frühen Entwicklungsstadium ein tappsender Gang auf. Ab dem 4. Lebensmonat treten die neurologischen Ausfallserscheinungen deutlich zu Tage. Zu diesem Zeitpunkt zeigen die Tiere ein feines Wackeln mit dem Kopf, das mit zunehmendem Lebensalter immer deutlicher wird. Der Gang ist durch übersteigerte und unkoordinierte Bewegungen insbesondere der Hintergliedmaße auffällig, so daß er unharmonisch und ataktisch erscheint. Die Fortbewegungsweise kann in diesem Stadium an ein Hoppeln erinnern. Weiterhin zeigen die Tiere einen aufgewölbten Rücken und die Hintergliedmaßen werden unter den Körper gestellt. Das Laufen von Kurven fällt den Tieren schwer und sie können dabei umfallen. Beim Abstoppen der Bewegung kann es zum Überschlagen kommen. Durch das feinschlägige Kopfwackeln ist die Futteraufnahme erschwer. Kau- oder Schluckstörungen treten allderdings nicht auf. An den Augen kann eine sich wiederholende horizontal nach einer Seite ausgerichtete Augapfelbewegung beobachtet werden (Nystagmus). Die Tiere sind jedoch nicht blind. Mit zunehmendem Lebensalter werden die neurologischen Ausfallserscheinungen immer gravierender und die Vordergliedmaßen werden von den Bewegungstörungen erfaßt. Im Alter von 6-7 Monaten erscheint das Laufen hochgradig ataktisch und unkoordiniert. Die Bewegungen sind kurz und stakatoartig. Um das Körpergewicht zu tragen, werden die Gliedmaßen steif und gestreckt gehalten und die Zehen weit gespreizt. Zähneknirschen und eine Vergröberung des Kopfwackelns treten nun auf. Eine Vergrößerung innerer Organe, wie z.B. von Leber und Milz kann zu keinem Zeitpunkt beobachtet werden. Während Schädeldeformationen und eine Vergröberung von Gesichtszügen fehlen, können röntgenologisch Knochenveränderungen an der Wirbelsäule erfaßt werden.
Hinweisend auf das Vorliegen einer Speicherkrankheit beim Einzeltier kann die anamnetische Befunderhebung sowie das Auftreten ähnlicher Veränderungen bei früheren Wurfgeschwistern sein. Im Einzelfall sind allerdings differntialdiagnostisch andere zentralnervöse Erkrankungen des Junghundes, wie z.B. die Hundestaupe abzugrenzen. Als weiterführende Untersuchung ist am betroffenen Tier eine biochemische Untersuchung von Hautkulturen durchzuführen. Desweiteren werden im Urin abnormale Aussscheidungen der aufgrund des Enzymdefektes nicht abzubauenden Kohlenhydrate angetroffen Zudem finden sich bei Blutuntersuchungen Vakuolisierungen in den Lymphozyten. Ergänzend für eine endgültige Diagnose sind histologische Untersuchungen notwendig. Hiebei finden siche Veränderungen in den betroffenen Geweben und insbesondere im Gehirn.
Die beim Menschen häufig praktizierte pränatale Diagnostik findet beim Hund keine Anwendung. Hierzu werden Fruchtwasserzellen kultiviert und der Mangel an Beta-Galaktosidase, bzw. die Vakuolisierung von Zellen nachgewiesen.
Bei der Untersuchung einer größeren Zuchtgruppe ist zu bedenken, daß aufgrund des autosomal-rezessiven Erbganges bei einer Anpaarung heterozygoter Individuen 50 % der Nachkommen phänotypisch gesund, jedoch genotypisch heterozygote Träger des für Beta-Galaktosidase defekten Gens sind. Entsprechend des Gen-Dosis-Phänomens weisen heterozygote Trägertiere im Idealfall eine Enzymaktivität auf, die niedriger ist ald die gesunder Tiere. Hierauf stützt sich die biochemische Diagnostik, welche die Aktivität des Enzymes Beta-Galaktosidase mißt. Für die Untersuchung können die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) oder Hautzellen eingesetzt werden. Obwohl Leukozyten raschere Ergebnisse bei der Messung der Enzymaktivität liefern, sind kultivierte Hautzellen für die Erkennung der Trägertiere zu bevorzugen. Daher werden von den in Frage kommenden Tieren nach einer Lokalanästhesie mit einer kleinen Hautstanze Hautproben entnommen und in speziellen Gefäßen kultiviert. Nach ca. 3-4 Wochen werden die Zellen geerntet und die Aktivität der Beta-Galaktosidase bestimmt. Problematisch für die Interpretation der Befunde ist allerdings die hohe biologische Streuung der Enzymaktivität, die dzu führt, daß bezüglich der endgültigen Diagnosestellung, Träger oder homozygot gesundes Tier, lediglich eine vorsichtige Wahrscheinlichkeitsaussage getroffen werden kann.
Ein therapeutisches Vorgehen bei der GM1-Gangliosidose ist bislang nicht möglich. Der Versuch durch gesunde Knochenmarkspender Beta-Galaktosidase-erzeugender Zellen in ausreichender Menge in den erkrankten Organismus einzuschleusen, blieb ebenso wie die Verabreichung des fehlenden Enzyms ohne Erfolg. Sobald die Erkrankungsursache feststeht, sollte das Tier um ihm unnötige Leiden zu ersparen eingeschläfert werden. Präventiv erlaubt nur eine konsequent durchgeführte Zuchthygiene mit dem Ausschluß nachweislicher Defektträger vom Zuchtgeschehen und die Auffrischung der ingezüchteten Linien mit populationsfremdem genetischen Material eine Ausmärzung, bzw. Verdrängung der Erkrankung.
Als Krankheitsträger sind momentan folgende Hunde bekannt:
- Spotti 81 (Chase)
Coco 84 (Attla)
- Sarah 79 (Fitzgerald)
- Chubby 79 (Streeper)
Digger 82, Kalli 88, Moa 88
(Streeper) (Winter/Bittl) - Babe (Streeper)
Da mit diesen Linien öfters gezüchtet worden ist, ist es interessant zu wissen, ob öfters solche Verhaltensmuster bei Welpen beobachtet worden sind.
Thema: GM1-Gangliosidose 
Mo Jan 30, 2012 4:46 pm
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